La retina è da sempre considerata una delle strutture biologiche più energeticamente esigenti del corpo umano. Ogni giorno, milioni di fotorecettori devono sostenere cicli continui di fototrasduzione, rinnovamento dei dischi dei segmenti esterni e mantenimento strutturale, tutto ciò in condizioni di elevato fabbisogno metabolico.
Fino a poco tempo fa, il metabolismo retinico veniva studiato principalmente come sistema di supporto energetico. Un recente studio del National Eye Institute (NEI) pubblicato su PLoS Genetics ribalta questa prospettiva: il modo in cui la retina metabolizza il glucosio controlla direttamente quali geni vengono attivati o silenziati nei fotorecettori, aprendo scenari del tutto inediti per la comprensione e il trattamento di patologie come la degenerazione maculare legata all’età (AMD) e la retinopatia diabetica.
Il metabolismo aerobico della retina: l’effetto Warburg:
Per comprendere la portata di questa scoperta è necessario partire da una caratteristica peculiare della retina, nota già dagli anni ’20 del Novecento grazie agli studi di Otto Warburg: i fotorecettori, pur in presenza di ossigeno, convertono la maggior parte del glucosio in lattato attraverso la glicolisi aerobica, anziché utilizzare la più efficiente fosforilazione ossidativa mitocondriale. Questa scelta metabolica apparentemente inefficiente, che ricalca il comportamento delle cellule tumorali , è in realtà funzionale a esigenze anaboliche specifiche, come la biosintesi lipidica per il rinnovamento dei segmenti esterni.
Studi su tessuto retinico isolato hanno dimostrato che l’80-96% del glucosio disponibile viene convertito in lattato, con solo una frazione minima ossidata nei mitocondri. Il lattato in eccesso prodotto dai fotorecettori viene poi trasportato all’epitelio pigmentato retinico (EPR), che lo utilizza come substrato per la propria fosforilazione ossidativa, creando un vero e proprio ecosistema metabolico simbiotico tra i due strati cellulari.
La scoperta del NEI: il lattato come regolatore epigenetico:
Il gruppo di ricerca guidato da Anand Swaroop, Ph.D. presso il NEI ha ora dimostrato che questo lattato non è semplicemente un prodotto di scarto metabolico, ma funge da segnale epigenetico diretto. Il meccanismo chiave identificato è la lattilazione dell’istone H3 in posizione lisina 18 (H3K18La): il lattato prodotto dalla glicolisi modifica chimicamente le proteine istoniche che impacchettano il DNA nei fotorecettori, fungendo di fatto da interruttore molecolare per l’espressione genica.
I risultati sperimentali sono chiari e coerenti:
Questa scoperta stabilisce un asse funzionale glicolisi → lattato → H3K18La → espressione genica dei fotorecettori come meccanismo di risposta trascrizionale alle variazioni metaboliche nella retina [Gaur M et al., PLoS Genet, 2026 — DOI: 10.1371/journal.pgen.1012100].
Degenerazione Maculare Legata all’Età (AMD)
L’AMD è la principale causa di cecità nei paesi industrializzati nelle persone over 65. Un recentissimo studio pubblicato su PNAS nel 2025 ha identificato un circuito di retroazione tra la lattilazione istonica H3K18 e la demetilasi ALKBH3 nell’EPR, che promuove la progressione verso la neovascolarizzazione coroideale (CNV) nella forma essudativa di AMD. In questo modello, ALKBH3 attiva la glicolisi aumentando la produzione di lattato, che a sua volta stimola ulteriormente la trascrizione di ALKBH3 attraverso la lattilazione istonica, in un circuito autoamplificante che conduce alla degenerazione dell’EPR [Feedback regulation between histone lactylation and ALKBH3-mediated glycolysis regulates AMD pathology — PMID: 40493193].
Retinopatia Diabetica
Nel contesto della retinopatia diabetica, le alterazioni epigenetiche acquisite in condizioni di iperglicemia sembrano persistere anche dopo la normalizzazione della glicemia, fenomeno noto come “memoria metabolica”. Studi su cellule endoteliali retiniche e su modelli animali hanno dimostrato che l’ipermetilazione del DNA a carico di geni chiave per la dinamica mitocondriale (Mfn2) e la riparazione del DNA (Mlh1) persiste dopo il ritorno alla normoglicemia, e che solo l’intervento con inibitori della metilazione del DNA previene la progressione della retinopatia [Kowluru RA et al., Sci Rep, 2020 — PMC7171070]. Sebbene questo studio si focalizzi sulla metilazione del DNA piuttosto che sulla lattilazione istonica, i dati dello studio NEI suggeriscono che anche le modificazioni H3K18La potrebbero contribuire a questo fenomeno di memoria epigenetica.
La retina è, embriologicamente e funzionalmente, un’estensione del sistema nervoso centrale. Non sorprende quindi che la lattilazione istonica stia emergendo come modificazione epigenetica rilevante anche in altri contesti neurodegenerativi. Una revisione sistematica del 2025 su International Journal of Molecular Sciences descrive come la lattilazione H3K18 in microglia senescenti e in tessuti ippocampali di topi con modello di malattia di Alzheimer potenzi il legame ai promotori di geni proinfiammatori (p65/NFκB), promuovendo un fenotipo secretorio senescente.
Nella retinopatia diabetica proliferativa, inoltre, la lattilazione istonica aumentata determina la sovraregolazione di FTO, promuovendo angiogenesi e neurodegenereazione retinica.
Reference:
Studio originale del NEI — asse glicolisi/H3K18La e regolazione dei geni fotorecettoriali.
Revisione del metabolismo retinico in ROP, AMD e retinopatia diabetica, con enfasi sul ruolo della glicolisi aerobica e dell’HIF.
Meccanismi epigenetici della memoria metabolica nella retinopatia diabetica: metilazione di Mfn2 e Mlh1.
Circuito di retroazione H3K18La/ALKBH3 nella degenerazione dell’EPR e progressione verso la CNV nell’AMD.
Revisione del ruolo della lattilazione istonica in Alzheimer, neuroinfiammazione, invecchiamento e retinopatia diabetica proliferativa.
Revisione dei meccanismi molecolari della lattilazione istonica e delle sue implicazioni in infiammazione e tumori.
Il metabolismo glucidico dei fotorecettori regola la vascolarizzazione retinica: ruolo di adiponectina e iperglicemia neonatale nella ROP.